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马寄晓核医学教室
【马寄晓教授导读】
陈绍亮教授所介绍的PET发展史略图文并茂、通俗易懂、信息量大。全文共分为三个部分，内容详细而周到，除介绍PET发展史外，还介绍了18F-FDG的生产过程。他的专着除了核医学教材以外，还有通俗易懂的普及性核医学着作。本次内容较多，分三部分（第一部分 PET的诞生；第二部分 FDG的问世；第三部分 PET技术的进一步发展），将每周递送一部分。接下去将介绍田嘉禾教授的“首先引进PET/MRI的体会”，敬请期待。
正电子发射断层成像的历史回顾和未来展望
——PET发展史略
陈绍亮
正电子计算机断层仪（PET）非常昂贵，而且比其他医学影像技术更为复杂。如果您能了解它的发展历史，您就会意识到它在今后岁月中所具有的强大竞争力。
第一部分
PET的诞生——“克服所有障碍”
1、研究基础核医学成像技术是现代科学研究的重点和热点。其历史可追溯到上世纪，众所周知，1895年德国物理学家伦琴发现了X射线，随之诞生了X射线成像技术。二十八年后（1923年），发现了核素示踪技术。1927年Dirac.PAM预言了正电子的存在。美国科学家E.O.Lawrence1931年发明回旋加速器，提供了使用短寿命核素的条件。1932年Anderson. C观测到第一个正电子。这些技术为核医学技术的发展奠定了基础。在这些物理实验后就开始了医学影像中正电子发射的应用研究。
2、正电子测量的医学初步研究开始于1950年代
早在1950s年代美国波士顿马萨诸塞州总医院（MGH, Massachusets General Hospital）的布朗内尔(G. L. Brownell) 和斯威特(W. H. Sweet)进行了正电子发射探测的第一例医学研究。他们使用两个相对放置的探测器，探测、记录和计算几乎同步到达探测器的电子对（图1）。当探测器移动到病人头部时，脑肿瘤的放射性浓聚使探测到的计数率增加。
图1 正电子探测的是正电子与负电子结合后湮灭辐射产生的电子对1951年分别独立发表了两篇正电子捕获符合检测的医学论文。MGH使用符合技术定位脑肿瘤，与杜克大学（Duke University）的雷恩(Wrenn)等在Science杂志上的利用湮灭来定位脑瘤的两篇文章标志着正电子在医学上应用的首次尝试。
1953年， MGH的布朗内尔(G. L. Brownell) 和斯威特(W. H. Sweet)发表了一篇关于应用符合检测来定位脑肿瘤的详细报告。一对碘化钠检测器置于头部两侧 (图2A)进行符合探测，得出正电子的分布成像。正电子As-74通过破坏的血脑屏障渗入到肿瘤中 (图2B)。见G. L. Brownell and W. H. Sweet, “Localization of brain tumors with positron emitters,” Nucleonics, 11 (11), 40 –45 (1953). Google Scholar
请注意该装置获得的是扫描机影像。
图2 第一台临床正电子成像仪器(1953年)及其扫描图像
(A)正电子成像仪(扫描仪)，左Brownell博士，右Aronow博士；(B)脑肿瘤患者正电子扫描图像，显示肿瘤复发
3、 正电子医学应用的二大难点
然而，1950s年代还只是正电子医学应用的初始阶段，还有很多问题需要解决。从技术上说，二个不利因素阻碍了正电子的医学与生物学利用。首先，这些正电子核素必需由回旋加速器（一种粒子加速器）生产；第二，这些正电子放射性核素的半衰期非常短，一旦产生，很快就发生衰变。这意味着必需在非常接近仪器设备的地方生产这些放射性核素。这二个限制因素是须将医院中应用的医疗仪器与大型而复杂的核设备捆绑在一起。
4、核医学的先驱们坚持不懈地发展和推崇使用正电子技术
正电子核素独特的物理学特性和在生物化学上接近生命元素的优点对医学工作者仍然具有强大的吸引力。同时，由于这些正电子核素衰变非常快，半衰期很短，大大降低了病人的辐射剂量，更是其优点。1962年，布鲁克海文国家实验室Rankowitz，Roberston及其同事把32个碘化钠探测器配置成圆环状用来收集脑部血流的信息（图3），这是正电子发射断层成像的首次尝试。
图3 圆环状探测器收集正电子发射信息 加利福尼亚大学伯克利分校（University of California, Berkeley）Donner实验室，伽马相机的发明者Anger将它与参考探测器配合进行符合探测。到20世纪60年代末， MGH继续开发一种被称为正电子照相机的装置并投入临床使用，如图4所示，其视野为27厘米×30厘米。由Burnham 和Brownell设计，其编码方案允许使用更少、更大的光电倍增器对小的碘化钠晶体进行编码，从而降低成本并提高空间分辨率。通过构建静态二维阵列观察大脑，虽然仍是二维图像，但灵敏度提高很多。这是最早的正电子成像设备，由两个平面晶体阵列组成，病人置于两个探测器之间（图4）。
图4 波士顿MGH开发的正电子照相机，于1969年投入使用
1966年圣路易斯华盛顿大学放射学主任Ter-Pogossian L M和Johns Hopkins大学放射学和医学教授Wagner H发表了一篇具有影响力的论文：利用放射性示踪剂，在适合体内进行生物化学研究的基础上，大力提倡使用正电子核素。
5、 计算机断层技术的发展促进了PET仪器的成型
1970s初，科学上出现了一个重要的进展：计算机断层技术。这方法可以从成千上万个数模中通过数学计算法则重现断层影像。英国EMI公司工程师Hounsfield将Cormack确立的投影图像重建技术的思想应用于医学领域，研制出第一台临床CT（computerized tomography）装置。它克服了立体形态投影在二维平面内前后影像重叠模糊的缺点。1972年，美国芝加哥举行的北美放射年会上展出了一个早期的CT扫描仪，显示了这一技术具有无限的生命力。华盛顿大学Dr Ter-Pogosssian实验室的Dr Ter-Pogossian 教授和Dr phelps助理教授深信这一技术的重要，逐渐在正电子的探测中应用这一技术。他们相信使用计算机技术分析成千上万对被探测到的光子，有可能重建更清晰的病人体内放射性分布的影像。尽管有来自其它实验室的竞争，Ter-Pogosssian实验室成功地制造了后来成为第一台商品化PET仪的一系列机器（当时称为PETT,取自字首“position-emission transaxial tomography”）。
6、资金缺乏困扰PET的进一步研究，田纳西州橡树岭科学仪器公司（ORTEC）雪中送炭
由于资金的缺乏，进一步深入的研究工作几乎停止。1973年，Dr phelps与他的助手Mullani N和Hoffman E开了整整8个小时的车，从圣路易斯到达田纳西州的橡树岭，去赴Douglass T之约。Douglass T是田纳西州橡树岭科学仪器公司生命科学部的首席工程师，被他们的执着所感动，达成合作、支持的意向并借给他们一些制造PET仪的仪器。
7、 1976年产生了第一台商品化PET仪
早期的PET原型机，考虑为人体和动物显影，设计成一个类似桌子而中间有孔的形态，探测器围绕着孔排列。1973年，华盛顿大学的Phelps，Hoffman小组建立的PETΠ系统标志着现代正电子发射断层成像（PET）的开端，PET就是在普通的正电子成像的基础上加入了断层的概念。第二年，他们与华盛顿大学建立了用于人体研究的PETⅢ系统。1975年，他们又把投影图像重建思想引入到正电子成像领域中来，彻底改变了人们对正电子发射传统的成像观念。然而其第三代机型PETT Ⅲ 在形态和功能上已经与目前使用的机器相似。其后仪器进一步完善，有了专为病人使用的滑行床和为在同一时间从多个角度收集资料（计数）的六边形排列的探测器。由于Douglass和ORTEC公司早期对PET研制的支持，Phelps和Hoffman决定与公司合作以发展商品化的机型。1976年加里福尼亚大学洛杉矶分校（HCLA）Phelps和 Hoffman设计（这时Hoffman已经离开UCLA），ORTEC公司组装生产了第一台商用PET仪（ECAT）。
至此，正电子显像仪发展中的机型经历了正电子平面扫描、正电子照相机和正电子发射计算机断层三个阶段。
1977年，加州大学洛杉矶分校Cho等提出在PET系统使用一种新型的BGO闪烁晶体。1978年，C.J.Tompson成功地开发出第一台使用BGO探测器的PET系统。
1984年，Scanditronix设计了一种新的探测器即一个光电倍增管上放置两个闪烁晶体，这给此后PET的设计者很多启发，如今的很多探测器都是在一个光电倍增管上安装多个闪烁体的Block探测器。
从上世纪80年代至今，PET技术的发展速度令人瞩目。LSO晶体由于其极好的性能被认为是取代BGO的理想选择。高速，位置灵敏的光电倍增管的研究也对推动PET的发展具有很大的意义。PET系统目前已经发展到三维全身PET的先进技术阶段。
8、CTI公司的宗旨：使临床PET成为现实
但是在上世纪80年代初期，EGG ORTEC公司一年中只售出很少几台PET机，PET在应用上还只是处于研究和实验阶段，离临床应用还有一段距离。但Douglass相信PET会取得成功，因此当公司将其生命科学部于1983年出售时，他和几个同事集资以2千5百万美元买下PET经营权，并聘请Phelps作为新公司的顾问。新公司的名称为计算机技术和影像（computer technology and imaging, CTI），CTI的成立声明陈述非常简单明了，概括为一句话:使临床PET成为现实(to make clinical PET reality)。
PET的发展所走过的是一条充满困难的路。尽管这一技术早在1976年就商品化，但却面临着资金、技术和调整的障碍。其结果是，PET从实验阶段到临床实际应用阶段用了整整20年。在发展和商品化这一技术中起了很大作用的加州加里福尼亚大学洛杉矶分校（HCLA）分子和医学药物主任Phelps M说，一旦我写PET的书，我将称呼它“克服所有障碍”。
因此，我们也围绕PET诞生过程中的重重障碍和困难进行了描述。相关链接：
▶“马寄晓核医学教室”系列之（一）：率先应用放射性碘于临床的核医学先驱——Dr. Saul Hertz▶“马寄晓核医学教室”系列之（二）：中国启用碘—131治疗
陈绍亮
复旦大学医学院教授，博士生导师。
1969年毕业于上海第一医学院，1983年毕业于原上海医科大学研究生院，获硕士学位，1987年经国家科委出国选拔考试赴日本NIRS（国立放射线综合研究所）和金沢大学医学院进修核医学。
作为课题负责人先后获得卫生部重大科技成果乙等奖（肝胆显像剂99mTc-BIDA的制备、动物实验和临床研究。1985，课题负责人），上海市科技进步二等奖（放射性核素心肌脂肪酸代谢显像剂I-123-BMIPP的研制和临床前研究。2001）;上海市科技进步三等奖三项（1、肝胆显像剂99mTc-甲溴苯宁的制备和临床研究。1988，课题负责人。2、放射性核素无创伤性诊断门静脉高压方法学研究。1993，课题负责人。3、核素侧链脂肪酸BMIPP心肌代谢显像的研究。1996，课题负责人）;国家教委科技进步三等奖（门静脉高压无创伤性测定。1996，课题负责人）等。作为主要参加者获得的主要奖项包括七.五攻关项目"肝癌选择性定位与导向治疗"获国家"七.五"攻关检查优胜者奖，国家"七.五"攻关鼓励奖和卫生部重大医药卫生科学技术三等奖等。
【主编书籍】
“核医学影像与临床思维”（2001），
高等医学院校新世纪教材“核医学”（2004），
“呼吸系统疾病的核医学检查”（2009），
全国普通高等教育医学类系列教材“核医学（第二版）”（2010），
“PET-CT图谱”（2012），
“临床核医学进展：SPECT-CT与PET-CT技术与应用”（2017）
“身边的辐射 ——谈核无须色变”（2013）
“明明白白做PET-CT检查”（2013）
“明明白白做放射性核素治疗”（2014）
参编：
“黄家泗外科学”、“呼吸病学”、“辞海”等三十余部书籍。
在国内外杂志发表论文百余篇，其中多篇被SCI收录。
【微雅集公众号】第888期
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