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相似而非相同,大咖解读生物类似药合理应用注意事项

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近几年,肿瘤领域的生物类似药研发如火如荼,对于曲妥珠单抗这一乳腺癌领域功名赫赫的原研创新药物来说,有生物类似物效仿也不足为奇。对于原研创新药与生物类似药的差异,生物类似药临床应用注意事项,尤其是在临床实践中,如何合理应用与决策等问题,本报邀请河南省肿瘤医院陈秀春教授、复旦大学附属华东医院葛睿教授、云南省肿瘤医院聂建云教授中山大学附属第一医院徐向东教授为大家详细解答。

专家简介

陈秀春 教授                         

河南省肿瘤医院乳腺科,主任医师,医学硕士

现任中国中医药研究促进会乳腺病专业委员会常务委员

中国研究型医院学会精准医学与MDT专业委员会乳腺学组常务委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员

中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员

河南抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

河南省生命关怀协会乳腺癌专业委员会副主任委员

专家简介

葛睿 教授                         

副主任医师,外科学硕士

复旦大学附属华东医院普外科甲乳专业组   

中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会秘书

上海市抗癌协会乳腺癌专业青年委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会CSCO乳腺专委会委员

中国临床肿瘤学会CSCO患教专委会委员

中国研究型医院学会乳腺专业委员会委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会CBCS青年委员

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会青年委员

中国医促会乳腺癌专委会青年委员

中国妇幼保健协会青年委员

专家简介

聂建云 教授                         

博士,主任医师,博士研究生导师

加拿大麦吉尔大学博士后

云南省肿瘤医院乳腺外三科科主任

云南省医师协会乳腺癌专业委员会主任委员

中国抗癌协会青年理事

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国医促会乳腺疾病专业委员会常务委员

中国CSCO患者教育专家委员会常务委员

中国CSCO乳腺癌专家委员会常务委员

专家简介

徐向东 教授                         

中山大学附属第一医院甲乳外科,副教授 ,医学博士,硕士生导师 

广东省健康管理学会乳腺病学专业委员会秘书长

广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

广东省医师协会乳腺专科委员会委员

广东省胸部疾病学会乳腺病防治专业委员会常务委员

广州市抗癌协会乳腺癌专业专业委员会常务委员

广东省健康管理学会理事

连续两届登上“胡润.平安中国好医生榜“

原研/类似差异较大

适应证外推/互换需谨慎

抗肿瘤原研药和生物类似药有哪些差异?

徐向东教授:生物类似药是目前国内外药物研发领域的一大热点,尽管名为生物类似药,但其与原研药相比在多个方面都有差异。在分子结构上,生物制剂的复杂性导致生物类似药难以完全复制原研药,因此两者分子结构并不完全一致。在研发过程上,原研药的上市要经过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期等多项临床研究的充分验证,而生物类似药往往只需开展等效性研究即可。此外,在临床应用经验上,原研药具有多年临床实践经验,而国内生物类似药的临床应用刚刚起步,经验稍显欠缺。

在肿瘤患者中应用生物类似药,需要具备的前提条件及需要监测的内容包括哪些?

陈秀春教授:与其他药物一样,生物类似药的临床应用需要基于充分的循证证据,在具备确切疗效和可靠安全性的前提下,还要综合评估药物经济学问题。对于临床医生来说,应用生物类似药前需要对其充分认识,要能够向患者阐明关于生物类似药的详细情况,应用过程中需要密切监测治疗变化并跟踪不良事件的发生,应用之后还需要确保有合适的治疗药物监测手段对其进行免疫原性监测,并在后续准备患者支持方案。

对于生物类似药适应证外推,您如何看待?

聂建云教授:近两年,国家在政策层面对生物类似药有所鼓励,将上市的生物类似药会越来越多。但尽管如此,由于原研药的基础研究和临床研究丰富,生物类似药则相对来说循证证据较为缺乏,因此,直接将生物类似药完全当成原研药一样应用的风险较大。但从另一方面来看,要求生物类似药开展原研药所开展过的所有临床研究也不现实。因此个人认为,生物类似药应当谨慎应用,在具备足够充分的循证证据的基础上,再一步步地扩大适应证。

等效界值是衡量生物类似药与原研药相似性的标尺,目前这一界值如何规定?通过等效验证是否就意味着生物类似药与原研药在临床应用中可以互换?

葛睿教授:等效界值是指在生物类似药的临床疗效比较研究中,合理选择比值或差值作为主要终点指标的效应量。该量值一般基于原研产品疗效的置信区间进行估算,并结合临床意义进行确定。目前,不同国家药品监管部门对该界值的设定并无具体要求和标准。一般来说,界值的设定太宽对于生物类似药临床相似性评价可能带来逻辑上的相似,但实际上不一致。

目前尚无确切临床证据可以证明,对治疗稳定的患者进行换药有临床上的必要性。任意进行临床应用互换还可能造成不良的安全以及疗效隐患。以抗肿瘤治疗为例,大多数晚期癌症的治疗药物开展的都是非劣效性或者等效性临床研究,其往往仅针对特定人群,因此在此类临床研究中所体现出的疗效能否延伸至其他人群,比如由晚期患者治疗延伸到新辅助治疗或者早期治疗,这一点还有待商榷。随着越来越多的生物类似药的注册上市,如果从疗效和安全性考虑的话,个人不建议在已经使用了原研药之后互换应用生物类似药。

临床决策综合考量

有效、安全最为重要

以曲妥珠单抗为例,您如何看待原研药与生物类似药?会根据哪些因素来制定临床决策?

陈秀春教授:曲妥珠单抗在中国上市18年,其疗效和安全性已得到充分的临床研究及实践经验的证实,赫帕双靶进一步提高了高复发风险HER2阳性乳腺癌患者的总生存率。近几年得益于国家医保政策变化,曲妥珠单抗药和帕妥珠单抗均得以纳入国家医保目录,为更广大HER2阳性乳腺癌患者提供了治愈的可能。

至于如何制定临床决策,个人认为要综合考虑给患者带来的生存获益、安全性和药物经济学等因素。目前,曲妥珠单抗生物类似药在中国的循证数据尚不丰富,因此临床应用生物类似药需要更加谨慎,唯有积累更多数据才能给予医生更多应用的信心。 

葛睿教授:曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者的治疗中价值重大,原研药已具有充分循证证据,但生物类似药相对来说证据稍显不足。尤其在如今赫帕双靶治疗的时代,相关循证证据来自于同一家药企或者同一个系列的原研药组合,这样的证据显然是生物类似药无法替代的。

聂建云教授:生物类似药的研发走的是一条捷径。在评价类型上,其采用等效性评价而非优效性评价。在研究人群上,生物类似药仅在原研药筛选出来的“敏感”人群基础上开展临床研究。在研究终点上,生物类似药多采用ORR而非OS或者PFS,而OS才是判断肿瘤药物疗效的金标准。在适应证获批上,生物类似药在一种适应证中取得相似评价后即外推至原研药已获批的其他适应证。但由于临床研究的不足,其在其他适应证中的疗效和安全性存在一定的不确定性。据此来看,生物类似药在长期疗效与安全性、适应证外推/互换等方面还存在一些问题,未来还需要更多时间沉淀。

总之,循证充分、疗效确切的产品都是临床医生的有力武器,抗肿瘤生物制剂研发者需要不断创新,不断超越,为患者提供更多治疗选择。

徐向东教授:通常来讲,生物类似药的研发成本较低,但曲妥珠单抗原研药目前已经纳入国家医保目录,其价格已大幅度下降,生物类似药是否具有价格优势需进一步探讨。

在临床应用中,医生需要综合考虑药物疗效、安全性及药物价格进行决策,但此三大要素中疗效的重要性更为关键。相对来说,曲妥珠单抗原研药在中国已上市18年,其临床应用成熟,循证证据充分,因此在疗效方面值得临床信赖。

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